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齿状核红核苍白球路易体萎缩症临床及基因突变特点分析

 

    作者:李花 胡湘蜀 费凌霞 张佩琪 陈鑫浩 欧阳梅 张玮 刘兴洲    时间:2016-08-15   编辑:lsw   点击次数:5432

【摘要】目的 齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubro-pallidoluysian atrophy,DRPLA)是一种常染色体显性遗传性神经系统变性疾病,本研究基因诊断2个DRPLA家系,分析中国人DRPLA患者的临床特点及基因突变特点。方法 本研究对2例患者进行DRPLA基因检测。同时总结已经发表的中国人DRPLA患者的临床资料和基因检测结果,分析中国人DRPLA患者首发症状与发病年龄的关系,CAG重复数与发病年龄的关系。结果 本研究2个家系经基因检测确诊为DRPLA,病例1患者DRPLA基因检测提示CAG重复数8/65,患者哥哥CAG重复数8/53,患者母亲CAG重复数8/18。病例2患者DRPLA基因检测提示CAG重复数13/63,患者弟弟CAG重复数13/18,患者父亲CAG重复数18/52,患者母亲CAG重复数13/13。研究发现CAG重复数越高,患者发病年龄越早(P=0.039,r=-0.555)。对其发病年龄进行统计发现,以癫痫为首发症状的发病年龄主要集中在10岁左右,以共济失调为首发症状的发病年龄主要集中在40岁左右。结论 DRPLA主要表现为癫痫、共济失调、智力低下等,青春期以前多以癫痫为首发症状,成年人多以共济失调为首发症状,CAG重复数与发病年龄呈负相关。不同年龄首发症状有差异,发病初期难以识别。 

【关键词】齿状核红核苍白球路易体萎缩症;癫痫;共济失调;智力低下

 齿状核红核苍白球路易体萎缩(dentatorubro-pallidoluysian atrophy,DRPLA)是一种常染色体显性遗传性神经系统变性疾病,主要表现为共济失调、癫痫、智力下降、语言障碍、不自主运动(包括舞蹈样动作、震颤等)和精神症状等,该病也是遗传性脊髓小脑型共济失调(spinocerebellar ataxia,SCA )的一种亚型。1994年Koide等[1]克隆了该病的致病基因DRPLA,定位于12p13.31区,编码atrophin-1蛋白,其第5外显子内存在一段CAG重复序列,异常扩展后可致病,属于多聚谷氨酰胺疾病(polyglutamines disease,PolyQ病) 。

该病在日本较常见,而在日本以外的国家报道很少。本研究发现2例DRPLA患者,两位先证者均以癫痫为主要表现,在发病早期主要以癫痫发作为主,随着病情进展,患者逐渐出现共济失调、智力下降等临床表现。目前DRPLA家系在中国人群中只有极少数报道,本文介绍2例DRPLA患者的临床特点,同时总结中国人群已经报道的DRPLA患者临床特点及基因检测结果,以期发现中国人群DRPLA患者的发病特点。

1.对象与方法

1.1本研究对象

病例1,男,17岁,14岁出现全身强直阵挛发作,清醒发作占60%,于晨醒后不久发作,40%为夜间睡眠中发作。16岁出现肌阵挛发作,16岁逐渐出现行走不稳直至不能独立行走。家族史:患者父亲酒后意外去世,家族中无其他类似病史。查体:反应迟钝,记忆力下降,宽基底步态,不能独立行走,双侧指鼻试验、跟膝胫试验明显不稳,双侧轮替动作笨拙。

病例2,男,28岁,16岁出现全身强直阵挛发作,17岁出现肌阵挛发作,22岁出现走路不稳,反应迟钝,讲话不清,逐步加重现易摔跤。家族史:姐姐幼时智能差,10岁出现癫痫发作后逐步走路不稳,17岁失踪。堂弟有癫痫,幼时溺水身亡。患者父亲肺癌。查体:反应明显迟钝,智能明显落后,对答基本切题,但数问才一答,构音不清,双眼球轻微水平震颤,双侧指鼻、轮替试验笨挫,跟膝胫试验辩距不良,可以独立行走,但走路步基宽,不能走直线。患者曾于外院行癫痫手术。

1.2 我院及其他报道的中国人群DRPLA资料总结

1.3实验室方法

本研究2个DRPLA家系的基因检测由广州市金域医学检验中心完成。

1.4统计学方法

根据已经报道的中国人DRPLA资料,采用Pearson相关分析以分析CAG重复数与患者发病年龄的关系,同时分析患者发病年龄与首发症状之间的关系。

2.结果

2.1 本研究2例患者基因检测结果

病例1基因检测结果:患者DRPLA基因检测提示CAG重复数8/65,患者哥哥CAG重复数8/53,患者母亲CAG重复数8/18,患者父亲意外已经去世,未行基因检测。(见图1)

病例2基因检测结果:患者DRPLA基因检测提示CAG重复数13/63,患者弟弟CAG重复数13/18,患者父亲CAG重复数18/52,有肺癌,无其他神经系统症状,患者母亲CAG重复数13/13。(见图2)

   

2.2中国人DRPLA汇总临床资料分析

本研究共获取12个家系,只有家系12无相关家族史,而且该患者未进行基因诊断,是通过病理诊断确诊的。从12个家系中获取具体资料者20例,其中17例患者进行了基因检测进行确诊,在确诊的DRPLA患者中,有3例患者在进行基因明确诊断时仍未出现临床症状,3例患者的CAG重复数分别是53(家系1)、52(家系2)和54(家系10),这3例患者的CAG重复数均偏低。

除去3例无症状患者,对剩余14例进行基因确诊的患者进行统计分析,观察患者CAG重复数与发病年龄的关系,结果发现CAG重复数越高,患者发病年龄越早,P=0.039,r=-0.555。(见图3)。

除去3例无症状患者,根据其他患者发病年龄和首发症状,我们发现发病年龄小于18岁的患者共有9例,其中7例患者以癫痫为首发症状,1例患者以智力低下为首发症状,1例患者以共济失调为首发症状。发病年龄大于18岁的患者共有8名,其中6例患者以共济失调为首发症状,1例以癫痫为首发症状,1例以痴呆为首发症状。对首发症状为癫痫和共济失调的患者,对其发病年龄进行统计分析发现,以癫痫为首发症状的患者发病年龄主要集中在10岁左右,以共济失调为首发症状的患者发病年龄主要集中在40岁左右(见图4)。


3.讨论

DRPLA基因定位于12p13.31区,长约20 kb,由10个外显子和9个内含子组成,编码中枢神经系统广泛表达的蛋白质atrophin-1。其第5外显子内存在一段CAG重复序列,编码多聚谷氨酰胺,正常重复的范围为3~36次,异常重复范围为49-88次[9]。目前报道的DRPLA家系绝大部分来自日本人群,在中国人群中则只有极少数报道.DRPLA作为一种常染色体显性遗传共济失调,在日本常染色体显性遗传共济失调中发病率排名第三[10],而在中国常染色体显性遗传共济失调中发病率极低,中国张鑫等在827例共济失调病例中仅发现3例DRPLA,这说明该病在中国人群极为罕见[3]。 

王俊岭等通过对300例中国汉族健康个体DRPLA多核苷酸重复次数检测分析,发现正常人群在DRPLA中CAG重复次数为12~33次[11]。但本研究家系中有3人CAG重复数在52-54之间而未出现临床症状,一方面可能因为在基因确诊时患者尚未出现临床症状,另一方面可能3人的CAG重复数处于过渡区,即中间等位基因(intermediate allele),携带中间等位基因的人可能出现临床症状,也可能终生不出现临床症状,但这种中间等位基因在减数分裂中极不稳定,传代过程中容易发生进一步的扩增而使子代倾向于发病[12-13]。Hasegawa报道了183例DRPLA患者,其中CAG重复数≥65的患者93例,CAG重复数<65的患者90例[14],而在本研究基因确诊的17例患者中,CAG重复数≥65的患者仅有5例,绝大多数患者CAG重复数<65,这种差异可能与中国人群和日本人群人种差异有关,也可能与本研究样本量太小有关,更大可能是由于日本人群DRPLA发生率明显高于中国人群,在一代一代繁殖过程中,CAG重复数不断增加所致。

目前大量研究发现DRPLA患者的CAG重复次数与发病年龄存在负相关性[15-16],与病情的严重程度则存在正相关性[14,17]。这一观点在非亚洲国家人群中也得到了证实[18]。在本研究中我们总结了已经报道的中国人群DRPLA患者,从图3可见,这种负相关性在中国人群中同样得到证实,CAG重复次数越高,发病年龄越早。但是携带相同CAG重复次数的患者的临床表型也会存在差异。Sato报道了一对CAG重复次数相同的DRPLA同卵双生兄弟,均在20岁时以癫痫起病,其一出现严重的认知、构音障碍和共济失调,每周1-2次癫痫发作;另一症状相对较轻,每季度出现1次癫痫发作[19],在本研究病例中也发现,相同CAG重复数的患者,有的患者已经出现临床症状,有的患者仍然无症状。DRPLA临床表现各异,20岁以前起病患者多以癫痫发作为主要症状,40岁以后起病多表现为共济失调、痴呆和不自主运动[14,17-18]。本研究中患者首发症状主要以癫痫和共济失调为主,经统计发现,首发症状为癫痫的患者发病年龄多在10岁左右,首发症状为共济失调的患者发病年龄多在40岁左右。中国张鑫发现的3例以共济失调为首发症状的患者均在成年期起病[3]。

目前日本报道的DRPLA病例数最多,日本学者根据患者CAG重复次数,将患者分为CAG重复次数<65和≥65两组,发现CAG重复次数≥65的患者出现癫痫、痴呆、共济失调和舞蹈样症状的发病时间均早于另外一组,同时观察了CAG重复次数与病情演变的关系,发现患者CAG重复次数越高,发病年龄越早,而且患者致残依赖轮椅及死亡的时间越早,在儿童和成年期起病的患者均有类似特点[14,17]。Wardle总结了183例非亚洲裔的DRPLA患者,也发现了CAG重复次数与发病年龄之间的关系。该研究通过分析也进一步证明了DRPLA遗传早现现象,下一代发病年龄平均提前19年,CAG重复数增加5个,而且这种遗传早现在父系遗传中更为明显[18]。本研究总结的资料中,部分家系病史不全,但有明显病史的家系中父系遗传明显,且遗传早现明显。

关于DRPLA患者的影像学改变,Sunami [20]总结MR可表现为:(1)小脑及脑干萎缩;(2)脑干及脑白质T2呈高信号改变;(3)脑室周围白质信号改变;(4)进行性全脑萎缩。在本研究病例中患者的影像学表现也出现了上述四种情况。

本研究总结已经报道的中国DRPLA患者资料,发现青春期以前多以癫痫为首发症状,成年人多以共济失调为首发症状,CAG重复数与发病年龄呈负相关,父系遗传明显,且有遗传早现现象。不同年龄首发症状有差异,临床经常会出现漏诊或误诊,当患者表现为进行性肌阵挛性癫痫或者共济失调时需进行DRPLA基因检查,另外有少许患者以精神发育迟滞或痴呆、不自主运动为首发症状,应综合分析,及时进行基因检测,目前中国报道的DRPLA患者例数太少,可能与对该病的认识不够有关。


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    The clinical and genetic characteristics of dentatorubro-pallidoluysian atrophy patients. Li Hua, HU Xiang-shu, Fei Ling-xia, Zhang Pei-qi, Chen Xin-hao, Ou Yang-mei, Zhang Wei, Liu Xing-zhou. Epilepsy centre, Guangdong 999 brain hospital. 578 ShaTai South Road, Guangzhou. 510510.

    Corresponding author: Li Hua. E-mail:lihua1051@163.com

【Abstract】Objective Dentatorubro-pallidoluysian atrophy (DRPLA) is a autosomal dominant neurodegenerative disorder. This study introduced two DRPLA families and concluded clinical and genetic features of Chinese DRPLA patients reported. Methods DNA analysis for DRPLA was performed in two patients. We evaluated clinical features and genetic results of Chinese DRPLA patients reported and analyzed the relationship between initial symptom、CAG repeat length and the age at onset. Results Two DRPLA families was confirmed by gene analysis. The CAG repeat length is respectively 8/65、8/53 and 8/18 in Case 1 patient、his brother and his mother. The CAG repeat length is respectively 13/63、13/18、18/52 and 13/13 in Case 2 patient、his brother、his father  and his mother. The size of the expanded CAG repeats inversely correlated with the age at onset(P=0.039, r=-0.555). The age at onset of epilepsy is ten years and the age at onset of ataxia is forty years in initial symptom. Conclusion The most clinical characteristics of DRPLA are epilepsy,ataxia and cognitive impairment. The initial symptom is epilepsy in adolescence and ataxia in adults. The size of the expanded CAG repeats inversely correlated with the age at onset. The initial symptom is different in different onset age. So it is difficult to diagnose DRPLA in early stage.

【Key words】Edentatorubro-pallidoluysian atrophy; epilepsy; ataxia; cognitive impairment



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